Patogenia del Retinoblastoma

La anatomía patológica del retinoblastoma, tanto de tipo hereditario como esporádico, es idéntica. Los tumores pueden contener elementos indiferenciados y diferenciados. Los primeros se ven como colecciones de pequeñas células redondeadas con núcleos hipercromáticos. En los tumores bien diferenciados hay rosetas de Flexner-Wintersteiner y fleurettes (florecillas) que reflejan diferenciación a fotorreceptores. No obstante, debe señalarse que el grado de diferenciación del tumor no parece asociarse al pronóstico. Se encuentran células tumorales viables rodeando los vasos sanguíneos tumorales, con zonas de necrosis típicamente situadas en las zonas avasculares, lo que ilustra como depende el tumor de su aporte vascular. Las zonas focales de calcificación distrófica son típicas del retinoblastoma.

Acción de genes supresores en tumores humanos

Los genes supresores de tumores fueron identificados primero haciendo híbridos entre células tumorales y células normales. En algunas ocasiones un cromosoma de una célula normal invertía el fenotipo de la célula transformada. Se ha demostrado que varios cánceres familiares están asociados con la pérdida de función de un gene supresor de tumores. La tabla debajo listas varios de estos síndromes. Algunos de estos genes supresores de tumores se describen más detalladamente abajo. Estos incluyen los genes de susceptibilidad al retinoblastoma (RB), tumores de Wilms (WT1), neurofibromatosis tipo 1 (NF1), poliposis adenomatosis familiar coli (FAP), síndrome de von Hippel-Lindau (VHL), y aquellos identificados con la pérdida de heterocigocidad por ejemplo en los carcinomas colorectales (llamados DCC para suprimido en el carcinoma de colon) y P53 que inicialmente se creyó que era un proto-oncogén. Sin embargo, la proteína de P53 normal suprime la actividad de los alelos mutantes de p53 que son las formas oncogénicas de P53.

Modo de acción de los oncogenes en tumores humanos asociados

Factores de Crecimiento
A diferencia de las células normales, que utilizan un acción paracrina en la sintetización de factores de crecimiento (sintetizados por un único tipo celular, actuando en la célula vecina), las células cancerosas tienen la capacidad de crear un bucle autocrino, utilizando para ellas los factores de crecimiento sintetizados, por lo que el gen del factor de crecimiento no presenta alteración o mutación. El circuito autocrino se amplifica debido a la sobreexpresión e hipersecreción de factores de crecimiento por parte de las señales traducidas de las oncoproteínas.

Factores de Crecimiento
Categoría	Protooncogén	Modo de activación en el tumor	Tumor humano asociado
Cadena β de PDGF	PDGFB	Sobreexpresión	Astrocitoma
Factores de crecimiento fibroblásticos	HST1	Sobreexpresión	Osteosarcoma
	FGF3	Amplificación	Cáncer de estómago
			Cáncer de Vejiga
			Cáncer de mama
			Melanoma
TGF-α	TGFA	Sobreexpresión	Astrocitomas
HGF	HGF	Sobreexpresión	Hepatocarcinomas
			Cáncer de tiroides

Genes Supresores de Tumores

Se ha identificado un grupo de genes que codifican proteínas capaces de inhibir la proliferación celular, al bloquear la actividad de oncogenes y de los productos de oncogenes. Estos genes con actividad supresora se denominan genes supresores de tumores. La activación de oncogenes, no constituye la única vía hacia la malignidad. En la gran mayoría de los cánceres la transformación maligna, es resultado, de la combinación de la activación de oncogenes y la anormal inhibición de genes supresores de tumores (Alberts et al, 1996, 966). En todos los casos, al contrario que en los oncogenes, la alteración de los genes supresores de tumores se manifiesta con carácter recesivo, es decir, se necesita la alteración de ambos alelos del gen en cuestión para provocar una alteración fenotípica que comprometa la fisiología de la célula.

Mecanismos de Oncogenes y Protooncogenes

Los protooncogenes son genes incluidos en el genoma humano que regulan el crecimiento y la diferenciación celular. Sus proteínas se expresan en diferentes momentos del ciclo y son imprescindibles para su regulación. En principio, el término protooncogén puede ser confuso, ya que implica de forma errónea que estos genes existen con el único fin de expresar un fenotipo tumoral, cuando realmente su función es esencial para la regulación del ciclo celular. Determinados cambios estructurales y/o funcionales en los protooncogenes contribuyen a la malignización de la estirpe celular, convirtiéndolos en oncogenes. Estos oncogenes originarán proteínas con expresión/función alterada que favorecerán el crecimiento y/o la invasividad tumoral.

 

La investigación de estos genes, ha ido asociada a los avances que se han realizado en biología molecular sobre los genes transformantes de los virus. De esta manera se descubrió la relación entre el virus del papiloma humano y cáncer de cérvix, VHB y cáncer hepático, o VEB y linfoma de Burkitt y el carcinoma nasofaríngeo, entre otros.

Los oncogenes sólo precisan estar mutados en un alelo, para que se produzca la sobreexpresión de una proteína dada y esta ejerza su acción promotora. En cambio, en los genes supresores es necesario que estén mutados los dos alelos, de forma que el gen no se exprese de ninguna manera (si uno de los alelos permaneciera inalterado podría producir la proteína supresora normal). Este es el motivo por lo que a los primeros se les conoce como oncogenes dominantes y a los últimos oncogenes recesivos.

¿Qué origina el cáncer?

La gran mayoría de los cánceres se presentan en forma esporádica. Así como para la mayoría de las enfermedades, la causa del cáncer es multifactorial, lo que significa que muchos factores están involucrados en su aparición. Sin embargo, no existe una razón clara del por qué algunas personas lo padecen y otras no.

Las sustancias o agentes externos que son capaces de aumentar las probabilidades de generar tumores, se denominan agentes carcinógenos. Su naturaleza es variada, encontrándose factores físicos, químicos y biológicos.

Entre un 40% y un 80% de los cánceres pueden ser prevenidos evitando factores de riesgos como fumar, exposición al sol, abuso del alcohol y mala alimentación. Aunque algunas características como la edad, sexo, raza e historia familiar no pueden ser modificadas, el conocimiento de los factores de riesgo

de cada persona puede ayudar a idear una estrategia de prevención con controles médicos regulares y un estilo de vida saludable.

Biología Celular del Cáncer

Un hallazgo importante ha sido el descubrimiento de los oncógenes o GENES del cáncer, que son un grupo de genes anormales causantes del origen y el desarrollo de tumores malignos, en condiciones normales el ADN regula el crecimiento celular y se asegura que los tejidos y órganos crezcan en un equilibrio. Sin embargo, en ocasiones falla este sistema de control y es entonces cuando se manifiesta un tumor.

Las células normales de cualquier tejido necesitan de estímulos mitogénicos para pasar de un estado quiescente al estado de proliferación activo. Por el contrario, las células tumorales presentan menor dependencia de estímulos externos y se comportan como si se encontrasen continuamente sujetas a un mecanismo de estimulación autocrino. Esta independencia respecto de estimulación externa claramente rompe con las señales que normalmente operan para mantener la homeostasis tisular.