Los protooncogenes
son genes incluidos en el genoma humano que regulan el crecimiento y la
diferenciación celular. Sus proteínas se expresan en diferentes momentos del
ciclo y son imprescindibles para su regulación. En principio, el término protooncogén
puede ser confuso, ya que implica de forma errónea que estos genes existen con
el único fin de expresar un fenotipo tumoral, cuando realmente su función es
esencial para la regulación del ciclo celular. Determinados cambios
estructurales y/o funcionales en los protooncogenes contribuyen a la
malignización de la estirpe celular, convirtiéndolos en oncogenes. Estos
oncogenes originarán proteínas con expresión/función alterada que favorecerán
el crecimiento y/o la invasividad tumoral.
La investigación
de estos genes, ha ido asociada a los avances que se han realizado en biología
molecular sobre los genes transformantes de los virus. De esta manera se
descubrió la relación entre el virus del papiloma humano y cáncer de cérvix,
VHB y cáncer hepático, o VEB y linfoma de Burkitt y el carcinoma nasofaríngeo,
entre otros.
Los oncogenes sólo
precisan estar mutados en un alelo, para que se produzca la sobreexpresión de
una proteína dada y esta ejerza su acción promotora. En cambio, en los genes
supresores es necesario que estén mutados los dos alelos, de forma que el gen
no se exprese de ninguna manera (si uno de los alelos permaneciera inalterado
podría producir la proteína supresora normal). Este es el motivo por lo que a
los primeros se les conoce como oncogenes dominantes y a los últimos oncogenes
recesivos.
Mecanismos
De Activación Oncogénica
El paso/activación
de protooncogén a oncogén se puede producir por diferentes mecanismos:
- Translocación: cuando una parte de un cromosoma se liga a otro. El resultado es un híbrido de cromosoma, detectable en el cariotipo. Esto da lugar a una alteración en la transcripción del DNA.
- Mutaciones puntuales: sustitución de un par de bases por otro par en una secuencia de DNA, por ejemplo G:C por A:T.
- Amplificación: las células eucariotas están formadas por un genoma diploide, es decir, tienen dos copias de cada gen. En determinadas cirucunstancias una de las copias puede multiplicarse miles de veces, aumentando su tasa de expresión, dando lugar a la amplificación del gen. Es uno de los mecanismos más habitualmente implicados en la carcinogénesis.
- Mutagénesis por inserción: producida por la inserción del ADN del virus en el genoma del huésped.
Un agente mutágeno induce el cambio del proto-oncogén en oncogén.
Tipos
De Oncogenes
- Retrovirales: En una infección retroviral, el virus se integra en el cromosoma de la célula infectada, previa conversión de su ARN en cadena doble de DNA en el citoplasma. Se ha comprobado que la inserción del provirus, además, modifica la expresión de la región del cromosoma donde se inserta. Si el locus es un proto-oncogén, la inserción puede condicionar cambios en la expresión del mismo, contribuyendo a la carcinogénesis. El virus del sarcoma de Rous es un ejemplo típico. Este virus posee cuatro genes: gag (codifica antígenos específicos del grupo viral), pol (codifica una polimerasa inversa), env (codifica glucoproteínas de la envuelta viral) y src (tirosín-kinasa). Este último es el causante de la transformación oncogénica y su mecanismo de acción es la activación de una proteínkinasa y la transmisión de señales en la célula. Entre los retrovirus que inducen cáncer en humanos están el HTLV-1 asociado al síndrome leucemia/linfoma de células T del adulto, y el HTLV-2 asociado a enfermedades proliferantes malignas de células T.
- Virus ADN: Se integran en el genoma del huésped de forma permanente. Pueden expresar de esta manera genes como E1A y E1B que inactivan p53 y pRB y también estimular la ciclina A y E. Algunos ejemplos son el Ag E1A de los adenovirus, el Ag T del SV-40, y la proteína E6 en el HPV. Se han constatado tres tipos de virus con importancia oncogénica clínica:
- Los herpesvirus,
como el virus de Ebstein-Barr en relación con linfoma Burkitt y el carcinoma
nasofaríngeo.
-Los
hepadnavirus, como el virus de la hepatitis B en relación con el
hepatocarcinoma.
-Los
papilomavirus (HPV) en relación con el carcinoma de cervix , anorrectales,
esófago y piel.
- Oncogenes detectados por transferencia génica: Destaca en este grupo la familia de genes Ras: H-ras, K-ras, N-ras. Es el ejemplo típico de activación oncogénica por mutación puntual. Están implicados en la transducción de señales desde la membrana al núcleo. Relacionados con el cáncer de colon y pulmón. En este último el K-ras es predictor del pronóstico del tumor. Otros genes implicados son neu, met y trk que codifican receptores de factores de crecimiento, y también hst y ks3 que son factores de crecimiento fíbroblástico.
- Oncogenes detectados por anomalías cromosómicas: Pueden producirse por dos tipos de alteraciones en los cromosomas:
- Translocaciones: la
primera en describirse fue la del cromosoma Philadelphia (9,22) (q34,q 11), que
está presente en el 95% de los pacientes con leucemia mieloide crónica. El
protooncogén c-abl se trasloca desde el cromosoma 9, banda q34, hasta el
cromosoma 22, banda q11.
-En
el 75% de los linfomas
Burkitt se produce también una translocación que contiene el
oncogén c-myc al locus de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas - t(8,14)
(q24.13, q32.33). Otra posibilidad son las translocaciones de los genes de las
cadenas ligeras lambda y kappa de los cromosomas 22 y 2, respectivamente, hacia
el cromosoma 8. Como resultado, en todos los casos tenemos la disregulación de
c-myc y el aumento de proliferación celular.
-Delecciones: la
pérdida de parte del ADN se ha asociado a diferentes tumores. Es el caso de los
retinoblastomas en los que se produce delección de la banda 14q del cromosoma
13, y del tumor de Wilms (banda 13p, cromosoma 11).
- Factores de crecimiento: Existe evidencia del comportamiento de determinados factores de crecimiento y receptores celulares, en circunstancias apropiadas, como oncogenes. Entre ellos están:
-Factor de crecimiento derivado de las plaquetas
(FDGF) actúa como el oncogén v-sis.
Al estimularse
tanto los receptores como los factores de crecimiento, se incrementan las
señales de replicación celular.
Niveles
De Actuación De Los Oncogenes
Los oncogenes
codifican proteínas que van a actuar siguiendo el esquema de funcionamiento de
los genes normales de los que derivan, interviniendo en la regulación de las
rutas de señalización de la proliferación celular. Esto es:
- Como factores de crecimiento: En condiciones normales éstos se unen a receptores en la membrana celular que a su vez interaccionan con quinasas citoplasmáticas que transmiten y amplifican un estímulo al interior de la célula. Un ejemplo es el protooncogén c-sis que codifica el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF-b) que es un potente agente mitogénico del tejido conectivo. Cuando c-sis está mutado se convierte en el oncogén v-sis, induciendo una proliferación celular incontrolada.
- Como receptores de factores de crecimiento: Son receptores de membrana. Los más estudiados son los receptores con actividad tirosina quinasa, entre ellos la familia del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF). El gen que codifica el receptor del EGF es el c-erb B2. El receptor normal es una proteína transmembrana con un dominio intracelular que es una tirosina quinasa, que se activa cuando se une el EGF a la porción exterior del receptor. Esta activación desencadena una serie de reacciones que culminan en la mitosis. El gen mutado, v-erb B2, produce un receptor que permanece activado sin que exista EGF, por lo que la célula es estimulada a crecer y dividirse constantemente de manera incontrolada.
- Como transductores citoplasmáticos de señales: La transmisión de la señal en el interior de la célula hasta el núcleo, se realiza mediante una serie de reacciones en cascada en las que interaccionan proteínas, dando lugar a numerosas fosforilaciones (mediadas por quinasas), defosforilaciones e hidrólisis de GTP. En esta cascada de reacciones van a intervenir, por tanto, distintas quinasas así como enzimas que generarán segundos mensajeros (cAMP, cGMP, inositoles fosfatos...). Las quinasas dependientes de ciclinas o CDKs son proteínas capaces de fosforilar otras proteínas gracias a su actividad quinasa, favoreciendo la transmisión de la señal al núcleo. Numerosas ciclinas (D, E, B, A) se encuentran elevadas en distintas fases del ciclo y promueven también la progresión del ciclo celular. Niveles elevados de ciclinas y/o sobreexpresión de CDKs se han podido demostrar en numerosos tumores humanos. Diversas proteínas como las derivadas de protooncogenes de la familia ras (K-ras, H-ras, N-ras) actúan como GTPasas bloqueando el paso de GTP a GDP. Cuando aparecen mutadas estas proteínas (v-K-ras por ejemplo) se favorece el crecimiento celular de forma incontrolada al permitirse la hidrólisis de GTP. Numerosos tipos tumorales humanos presentan el gen ras alterado. Otras proteínas que amplifican la señal hacia el núcleo son src y abl, cuyo oncogén activado estimula la proliferación celular incontrolada.
- Como factores de transcripción: Estos actúan sobre un segundo grupo de genes involucrados en la proliferación celular, entre los que se encuentran los oncogenes nucleares c-myc, c-fos y c-jun. Algunos factores de transcripción son SRF, SIS y NF-kB, que están inactivos en las células quiescentes y tras la activación mitógena se activan uniéndose a c-fos, c-jun y c-myc. La proteína c-myc funciona como un factor de transcripción que cuando está mutada (v-myc) se expresa sin control induciendo una proliferación persistente.
Fuente: Protooncogenes y Oncogenes, BioCancer research jornual, edicion 2012 ISSN 1697-6452. http://www.biocancer.com/journal/1321/21-proto-oncogenes-y-oncogenes
Muy útil! Gracias!
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