Patogenia del Retinoblastoma

La anatomía patológica del retinoblastoma, tanto de tipo hereditario como esporádico, es idéntica. Los tumores pueden contener elementos indiferenciados y diferenciados. Los primeros se ven como colecciones de pequeñas células redondeadas con núcleos hipercromáticos. En los tumores bien diferenciados hay rosetas de Flexner-Wintersteiner y fleurettes (florecillas) que reflejan diferenciación a fotorreceptores. No obstante, debe señalarse que el grado de diferenciación del tumor no parece asociarse al pronóstico. Se encuentran células tumorales viables rodeando los vasos sanguíneos tumorales, con zonas de necrosis típicamente situadas en las zonas avasculares, lo que ilustra como depende el tumor de su aporte vascular. Las zonas focales de calcificación distrófica son típicas del retinoblastoma.

Uno de los genes más relacionados con esta patología es el gen RB1, este forma parte de la familia de los genes supresores de neoplasias, los cuales inhiben el crecimiento celular y regulan negativamente la proliferación. El gen RB1 tiene una longitud de 180,388 pares de bases y está formado por 27 exones, codifica para un ARNm que se traduce en un fosfoproteína nuclear (pRB), constituida por 928 aminoácidos, con un peso de 105 -110 kDa. PRB es una proteína reguladora del ciclo celular, en donde su forma hipofosforilada suprime la transcripción de genes que regula la división celular, por lo que está involucrada en el ciclo celular y en el proceso de apoptosis.

El gen RB1 se localiza en el cromosoma 13 en la región q 14.2. El análisis citogenético de linfocitos en pacientes afectados con retinoblastoma ha demostrado que solo en un 5% de los casos se observa la pérdida de esta región cromosómica, por lo que es importante considerar la existencia de otras anormalidades cromosómicas, las cuales parecen estar asociadas con el desarrollo del tumor más que con la iniciación del mismo, por lo que en cierta medida deben de existir otro tipo de alteraciones más finas. En los casos en que el gen RB1 se encuentra normal, es probable que otros factores o proteínas (factores de transcripción como la familia E2F desacetilasas de histonas, desaminasas, cinasas, ciclinas etc) que regulan la función de proteína pRB, sean los que estén alterados favoreciendo de manera indirecta el desarrollo de retinoblastoma.

Se han reportado todo tipo de mutaciones en el gen RB1 (eliminaciones, inserciones, etc) siendo las más frecuentes las mutaciones puntuales, estas se presentan en un 50% de las alteraciones de este gen. La mayoría de los estudios concuerdan con que los exones 3, 8, 18, 19 y 20 son las regiones preferenciales de mutación, también llamadas "hot spots".

La mayoría de las mutaciones son transiciones de C a T (De citosina a timina), aunque no se ha comprobado, se propone que estas citosina están hipermetiladas, permitiendo su desaminación generando así mutaciones, por lo que se cree que este pudiera ser uno de los principales mecanismos que generan mutaciones en RB1. Esta mutación generará una ganancia de Treonina, el cual es un aminoácido susceptible a ser fosforilado.

Se ha demostrado que algunas oncoproteinas virales como el antígeno E1A tipo 5 del adenovirus humanos y E7 del VPH de alto riesgo, forman complejos con pRB, esta proteína además de ser secuestrada es marcada para su degradación por el sistema de ubiquitina. Dicha interacción provoca alteraciones en el control del ciclo celular permitiendo que la célula permanezca dividiéndose descontroladamente.

 

Knudson  en la década de los setenta establece la hipótesis del origen genético del retinoblastoma, en la cual establece que son necesarias dos mutaciones para el desarrollo de esta enfermedad. En la forma hereditaria la primera mutación se encuentra en todas las células del individuo (de manera germinal), en donde el alelo mutado se hereda de uno de los progenitores. La segunda mutación es somática y afecta células de la retina que tienen la primera mutación, generando la homocigocidad de alelos mutados. En la forma no heredada ambas mutaciones somáticas ocurren en la misma célula de la retina. Es importante mencionar que es dos veces más frecuente encontrar alteraciones germinales de C-T que somáticas.

 

 

Fuentes:

1.    Rodríguez-Cruz, M; Del Prado, M; Salcedo, M. “Perspectiva en la genómica del retinoblastoma: Implicaciones del gen supresor del tumor RB1” Revista de investigación clínica 2005; 57 (4): 572- 5812.

2.    Parma, D; Dalamon, V; Fernandez, C, et al. “Importancia de los estudios de biologíamolecular en el asesoramiento genético de familiar argentinas con retinoblastoma” Archivo Sociedad Española de Oftalmología 2009; 84: 557- 5623.