A diferencia de las células normales, que utilizan un acción paracrina en la sintetización de factores de crecimiento (sintetizados por un único tipo celular, actuando en la célula vecina), las células cancerosas tienen la capacidad de crear un bucle autocrino, utilizando para ellas los factores de crecimiento sintetizados, por lo que el gen del factor de crecimiento no presenta alteración o mutación. El circuito autocrino se amplifica debido a la sobreexpresión e hipersecreción de factores de crecimiento por parte de las señales traducidas de las oncoproteínas.
Factores
de Crecimiento
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Categoría
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Protooncogén
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Modo
de activación en el tumor
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Tumor
humano asociado
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Cadena β de PDGF
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PDGFB
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Sobreexpresión
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Astrocitoma
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Factores de crecimiento fibroblásticos
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HST1
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Sobreexpresión
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Osteosarcoma
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FGF3
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Amplificación
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Cáncer de estómago
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Cáncer de Vejiga
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Cáncer de mama
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Melanoma
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TGF-α
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TGFA
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Sobreexpresión
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Astrocitomas
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HGF
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HGF
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Sobreexpresión
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Hepatocarcinomas
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Cáncer de tiroides
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Receptores
de los factores de crecimiento
Los receptores de factores
de crecimiento en los oncogenes, a través de mutaciones puntuales,
reordenamientos génicos y amplificaciones génicas le confieren una actividad
tirosina cinasa constitucional al tumor, independiente del factor de
crecimiento.
Las mutaciones son
importantes para el crecimiento y supervivencia de las células tumorales
·
ERBB1
codifica el receptor de crecimiento epidérmico EGFR, haciendo que sufra
mutaciones puntuales.
·
ERBB2, se
activa por mutaciones puntuales y se amplifica en determinados carcinomas de
mama, por lo que el receptor HER2, sufre una sobreexpresión y la actividad
constitucional de la tirosina cinasa.
·
Los reordenamientos
génicos, activan otros receptores de tirosina cinasa, como ALK. La deleción
del cromosoma 5 fusiona parte de este gen con parte del gen EML4, el gen
resultante EML4-ALK, codifica una proteína quimérica EML4-ALK, proporcionando
una actividad constitucional de tirosina cinasa.
Receptores
de Factores de Crecimiento
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Categoría
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Protooncogén
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Modo
de activación en el tumor
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Tumor
humano asociado
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Familia
del receptor EGF
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ERBB1 (EGFR)
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Mutación
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Adenocarcinoma de
pulmón
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ERBB2 (HER)
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Amplificación
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Carcinoma de mama
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Tirosina
cinasa 3 afín a FMS
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FLT3
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Mutación puntual
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Leucemia
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Receptor
de factores de neurotróficos
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RET
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Mutación puntual
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Neoplasia endocrina
múltiple 2A y B, carcinomas tiroideos medulares familiares
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Receptor
del PDGF
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PDGFRB
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Sobreexpresión, translocación
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Gliomas, leucemias
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Receptor
del ligando KIT
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KIT
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Mutación puntual
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Tumores del estroma
gastrointestinal, seminomas, leucemias
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Receptor
de ALK
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ALK
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Translocación, formación de gen de fusión
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Adenocarcinoma de
pulmón, ciertos linfomas
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Mutación puntual
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Neuroblastoma
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Proteínas
que participan en la transducción de las señales
Componentes distales en la
vía de señalizadora de los receptores de tirosina cinasa. La
activación de la tirosina cinasa estimula la RAS, la cascada de MAPK y la vía
PI3K/AKT, teniendo una ganancia de función debido a mutaciones. El RAS activada
en tumores, reemplaza por completo la actividad de la tirosina cinasa.
Las mutaciones puntuales de
los genes de la familia Ras constituyen la anomalía más común de los
protooncogenes en los tumores humanos, se conocen tres en la especie humana,
HRAS, KRAS, NRAS.
Las proteínas Ras son
miembros de una familia de pequeñas proteínas de guanosina GTP, cuando se
encuentran en un estado excitado y
difosfato de guanosina GDP, al encontrarse en un estado quiescente. La
estimulación de receptores de tirosina cinasa por los factores de crecimiento
determina el intercambio de GDP por GTP, generando una RAS activa, la cual
estimula las ramas MAPK y PI3K/AKT, estas fosforilan y activan una serie de
efectos citoplasmáticos y diversos factores de transcripción que activan genes
favorecedores del crecimiento celular rápido.
Las mutaciones de BRAF,
miembro de la familia RAF, es una proteína cinasa serina/treonina, situada en
el vértice de una casaca de otras cinasas de serina/treonina de la familia
MAPK. Estimulan factores de transcripción. Estas mutaciones se han detectado en
melanomas y en leucemias de células peludas.
Las mutaciones de la familia
de proteínas PI3K, es un heterodímero compuesto por una subunidad reguladora y
una subunidad catalítica. Esta proteína es reclutada hacia complejos de
proteínas señalizadoras asociadas a la membrana citoplasmática, activando una
cascada de cinasas de serina/treonina, incluida la AKT.
Proteínas
que participan en la transducción de las señales
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Categoría
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Protooncogén
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Modo
de activación en el tumor
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Tumor humano asociado
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Proteínas G de unión a
GTP
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KRAS
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Mutación puntual
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Tumores de colon,
pulmón y páncreas
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HRAS
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Mutación puntual
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Tumores de vejiga y
riñón
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NRAS
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Mutación puntual
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Melanomas,
enfermedades hematológicas malignas
|
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GNAQ
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Mutación puntual
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Melanoma uveal
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GNAS
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Mutación puntual
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Adenoma hipofisario,
otros tumores endocrinos
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Tirosina cinasa no
ligada
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ABL
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Translocación
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Leucemia mieloide
crónica
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Mutación puntual
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Leucemia
linfoblástica aguda
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Transducción de la
señal RAS
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BRAF
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Mutación puntual, translocación
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Melanomas,
leucemias, carcinoma de colon, otros
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Transducción de la
señal Notch
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NOTCH1
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Mutación puntual, translocación.
Reordenamiento génico
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Leucemias, linfomas,
carcinoma de mama
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Transducción de la
señal JAK/STAT
|
JAK2
|
Translocación
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Trastornos
mieloproliferativos
Leucemia
linfoblástica aguda
|
Proteínas
reguladoras nucleadas
Protooncogen MYC, expresado
por todas las células eucariotas, pertenece a los genes de respuesta precoz
inmediata, inducido de forma pasajera por la señalización RAS/MAPK.
MYC, activa la expresión de
muchos genes que contribuyen al crecimiento celular.
·
Las ciclinas D, son genes diana de MYC, estas
participan en la progresión del ciclo celular.
·
Potencia el ensamblado de ribosomas,
requeridas para la síntesis de proteínas, por medio de un alza de genes del
ARNr.
·
Participa en el metabolismo de glutamina para
generar productos intermediaros del metabolismo necesario para la síntesis de
ADN, proteínas y lípidos.
Regula el alza de la
expresión de la telomerasa. Otorgando la capacidad de replicación interminable
a las células cancerosas.
Reguladores del ciclo celular
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Componente
del ciclo celular
|
Función
principal
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Ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas
| |
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CDK4; ciclinas D
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Forman un complejo
que fosforila la RB, permitiendo que la célula progrese por el punto de
restricción G1
|
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Inhibidores del ciclo celular
| |
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Familia CIP/ KIP:
P21, p27
(CDKN1A-D)
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Bloquean el ciclo
celular uniéndose a los complejos ciclina-CDK
P21 es inducida por
el supresor de tumores p53
P27 responde a
supresores de tumores, como TGF-β
|
|
Familia INK4/ARF
(CDKN2A-C)
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P16/ink4a se une al
complejo ciclina D-CDK4 y fomenta los efectos inhibitorios de la RB
P14/ARF aumenta los
niveles de p53 al inhibir la actividad de MDM2
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Componentes del punto de regulación del
ciclo celular
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RB
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Proteína supresora
de tumores en forma de bolsa que se une a los factores de transcripción E2F en su estado hipofosforilado,
impidiendo la transición G1/S; también interacciona con diversos factores de
transcripción que regulan la diferenciación
|
|
P53
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Supresor de tumores
alterado en la mayoría de los canceres; produce una parada del ciclo celular
y apoptosis. Actúa principalmente a través de la p21, deteniendo el ciclo
celular. Produce apoptosis, induciendo la transcripción de genes
proapoptósicos, como BAX. Los niveles de p53 experimentan regulación negativa
por la MDM2 a través de un circuito de retroalimentación.
|
Los factores de crecimiento
traducen señales que estimulas la progresión ordenada de las células a través
de las diferentes fases del ciclo celular, esta progresión está a cargo de las
cinasas dependientes de ciclinas CDK, que se activan por unión a las ciclinas.
Existen dos puntos
principales de la regulación celular. Uno en la transición de G1/S y
otro en la transición de G2/M, cada uno de ellos regulado por el
equilibrio entre los factores que fomentan el crecimiento y los que suprimen,
así como por sensores del daño del ADN. Al activarse estos sensores, se detiene
la progresión del ciclo celular, al no repararse el daño celular, se inicia la
apoptosis.
En el cáncer son importantes
los defectos en el punto de regulación de G1/S, puesto que determina
un crecimiento sin una regulación adecuada, así como un fenotipo mutador.
·
Mutaciones con ganancia de la función de los
genes de la ciclina D y CDK4, oncogenes que fomentan la progresión de G1/S. Los genes de la ciclina D, D, D1, D2 y D3,
experimentan una regulación anómala por mutaciones adquiridas en el
cáncer. Mutaciones en la ciclina B y
ciclina E, son conocidas pero son raras.
·
Mutaciones con pérdida de la función de los
genes supresores de tumores inhiben la progresión G1/S. Los CDKI,
inhiben los complejos ciclina D/CDK, con frecuencia mutados o silenciados por
muchas neoplasias malignas. Los genes supresores de tumores más importantes RB
y Tp53, inhiben la progresión de G1/S
Fuente: Kumar Vinay y Col.: Patología Estructural y Funcional. 9a. Edición (Robbins y Cotran). Elsevier Madrid España 2015
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